محققان مکانیسم دخیل در حافظه متابولیک و عوارض دیابت را شناسایی می کنند

20 ژوئیه 2020 - در میان مبتلایان به دیابت، عوارض عروقی مانند بیماری کلیوی و آترواسکلروز، که می تواند منجر به تضعیف سلامتی و حتی مرگ شود، در حال افزایش است. در یک مطالعه جدید که در ژورنال Nature Metabolism ، منتشر شده است، محققان به سرپرستی دکتر ناتاراجان، از صنایع ملی محصولات تجاری و استاد تحقیقات دیابت، برای اولین بار مکانیسم اساسی حافظه متابولیک و دخالت آن در توسعه چنین عوارضی را شناسایی کردند.

دوره های قبلی از کنترل ضعیف قند خون می تواند منجر به عوارض پایدار در طولانی مدت برای مبتلایان به دیابت شود، حتی اگر آنها در مراحل بعدی زندگی خود به کنترل گلایسمی خوبی دست یابند. این پدیده حافظه متابولیک نامیده می شود، اما نحوه عملکرد آن به خوبی درک نشده است.

دکتر ناتاراجان، نویسنده ارشد این مطالعه، استاد و رئیس گروه عوارض دیابت و متابولیسم در موسسه تحقیقات دیابت و متابولیسم در City of Hope، گفت: در حالی که ارتباط بین اپی ژنتیک و دیابت و عوارض مربوط به آن قبلاً گزارش شده است، این اولین مطالعه در مقیاس بزرگ بر روی دیابت نوع 1 است که نشان می دهد سابقه قبلی قند خون بالا می تواند باعث ایجاد تغییرات دائمی در متیلاسیون DNA  گردد که حافظه متابولیک را تسهیل و ماشه ی ابتلا به عوارض دیابت را در بیمار در آینده می کشد. این مطالعه اولین شواهد انسانی را از ارتباط بین متیلاسیون DNA در سلولهای التهابی و بنیادی، تاریخچه قند خون بیمار و بروز عوارض بعدی ارائه داد.

دکتر ناتاراجان و همکارانش در مطالعه ی مهم بالینی "کنترل دیابت و عوارض آن / اپیدمیولوژی مداخلات دیابت و عوارض آن(DCCT / EDIC)  در بیماران دیابتی نوع 1 همکاری کردند، تا نقش اپی ژنتیک را در حافظه ی متابولیکی بررسی کنند. اپی ژنتیک به تغییرات ارثی در بیان ژن و فنوتیپ ها اشاره دارد که بدون تغییر در کد ژنتیکی فرد رخ می دهند. تغییرات اپی ژنتیکی روی کروماتین رخ می دهد که DNA را در هسته نگه می دارد و به طور کلی، این تغییرات ناشی از تغییر در سبک زندگی و تاثیر عوامل محیطی است.

محققان به سرپرستی دکتر Chen، نویسنده اصلی این پژوهش از آزمایشگاه دکتر ناتراجان، ویژگی های متیلاسیون DNA ، را که یک نوع اصلاح اپی ژنتیک است، در نمونه های بایگانی شده ی DNA خون 500 شرکت کننده در DCCT / EDIC ، مشخص کردند. سپس آنها متیلاسیون DNA را با تاریخچه ی گلایسمیک بیماران و پیشرفت عوارض دیابت در این افراد در آینده مقایسه نمودند. آنها دریافتند که سابقه قبلی قند خون بالا، ممکن است باعث ایجاد تغییرات دائمی در متیلاسیون DNA در سلولهای خونی و سلولهای بنیادی در نواحی کلیدی- که بطور اپی ژنتیکی در سلولهای خاصی برای تسهیل حافظه ی متابولیک نگهداری می شوند- گردد، این کار احتمالاً از طریق تغییر فعالیت تقویت کننده ها که در مجاورت ژنها قرار دارند، صورت می گیرد.

ناتاراجان گفت: این مطالعه ی جامع، به طور سیستماتیک حالتهای اپی ژنتیک تعداد زیادی از افراد مبتلا به دیابت نوع 1 را با سابقه ی قند خون و پیشرفت عوارض کلیدی دیابت در آنها در طی 18 سال مقایسه کرد. اگرچه قبل از استفاده از مدل های تجربی یا مطالعات ارتباط گسترده اپی ژنوم، به نقش مکانیسم های اپی ژنتیک، در عوارض دیابت اشاره شده بود، اما نقش میانجیگری مستقیم متیلاسیونDNA ، در حافظه متابولیک و پیشرفت عوارض بعدی بطور منظم مورد مطالعه قرار نگرفته بود.

دکتر ناتاراجان می گوید: نتایج این مطالعه می تواند منجر به معرفی علائم اپی ژنتیک به عنوان "بیومارکرهای بالقوه" برای عوارض دیابتی و حافظه متابولیکی شود، که این امر به تسهیل مداخلات زودهنگام و جلوگیری از پیشرفت عوارض شدید کمک می کند. علاوه بر این، این داده ها می توانند بینش جدیدی در مورد مکانیسم های حافظه متابولیکی مربوط به مناطق خاص و ژن های تحت تأثیر متیلاسیون DNA ، ارائه دهند و این ژن ها نیز می توانند اهداف بالقوه ای برای داروها باشند. هم اکنون دکتر ناتاراجان به طور فعال با دکتر Vaidehi ، رئیس گروه پزشکی محاسباتی و کمّی در شهر امید همکاری می کند، گروه وی از روش های غربالگری محاسباتی نوین برای شناسایی مولکول های کوچک مهار کننده که مولکول های شناسایی شده در مطالعه ی اخیر را هدف قرار می دهند، بمنظور کمک به درمان عوارض و حافظه متابولیک استفاده می کنند.

چندین مطالعه ی پیگیری دیگر در آزمایشگاه ناتراجان از جمله همکاری با دانشمندان در داخل و خارج از شهر امید، در حال انجام است. در مطالعه ی حاضر، او و تیمش ارتباطاتی را بین متیلاسیون DNA و دو عارضه ی مهم دیابتی را کشف کردند: رتینوپاتی، که می تواند منجر به کوری شود، و نفروپاتی، که می تواند منجر به نارسایی کلیوی و نیاز به دیالیز یا پیوند شود. دکتر چن و ناتاراجان اکنون قصد دارند ارتباط متیلاسیون  DNAرا با سایر عوارض طولانی مدت دیابت نوع 1، مطالعه کنند. همچنین متیلاسیون DNA ، را به عنوان یک بیومارکر برای پیش بینی پیشرفت عوارض دیابت ارزیابی کنند.

دکتر ناتراجان گفت: علاوه بر این ، تیم ما مطالعه خود را بر روی همان گروه از بیماران ادامه داده است. این تحقیقات با استفاده از تعیین توالی bisulfite در کل ژنوم، برای بررسی تغییرات اپی ژنتیکی در کل ژنوم، می پردازد. هدف ما کشف مناطق دیگری از متیلاسیون DNA علاوه بر مناطق کشف شده در مقاله ی اخیر است، که با حافظه متابولیک یا ایجاد عوارض دیابت ارتباط دارند.

ناتاراجان و تیم وی همچنین همکاری خود را سایر محققان، برای بررسی متیلاسیون DNA در سطح یک مولکول واحد، و همچنین ارزیابی رویکردهای مهندسی اپی ژنتیک برای معکوس نمودن حافظه متابولیک، ادامه می دهند.

منبع:

Chen, Z., et al. (2020) DNA methylation mediates development of HbA1c-associated complications in type 1 diabetes. Nature Metabolism. doi.org/10.1038/s42255-020-0231-8.

https://www.news-medical.net/news/20200720/Researchers-identify-underlying-mechanism-for-metabolic-memory-and-diabetic-complications.aspx